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【雙面刃】200 萬年前基因突變助抵抗瘧疾 但致人類更易感染冠狀病毒

2020/8/3 — 20:10

最新刊於 Genome Biology and Evolution 的研究指,在 60–200 萬年前,人類祖先曾出現一個基因突變,演化出方法可以抵抗瘧疾,但方法並非完美,更無意間令現代人更易患上炎症甚至其他病原體。

該個由聖地亞哥加州大學細胞與分子醫學系特聘教授 Ajit Varki 的國際團隊,比較了約 1,000 個人類基因組,以及一些已滅絕近親尼安德特人和丹尼索瓦人中的基因組,以填補一系列人類細胞化學物質演化遺漏的細節。

唾液酸 (sialic acid) 廣泛存在於動物體組織的神經胺酸,而這種覆蓋人體細胞表面的醣蛋白成份,是病毒或細菌等病原體最先在細胞中碰到的東西。因此,唾液酸可在身體中充當「護衛」,辨識誰是入侵者;而當唾液酸的標記 (marker) 改變可引起多種疾病,但此團隊最想了解的是其中一個變化。

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大多數哺乳類動物,包括與人類密切相關的猿類,都具有一種稱為 N-羥乙酰神經氨酸 (N-Glycolylneuraminic acid, Neu5Gc) 的唾液酸,但我們已知這個唾液酸版本的基因在人類體內早被破壞,剩下其前體形式的 N-乙酰神經氨酸 (N-acetylneuraminic acid, Neu5Ac) 來發揮作用。

之前有團隊推測,突變是在人類中出現,使瘧原蟲難以進入紅血球中。其他動物如鳥類、蝙蝠,甚至是鯨魚也是自行出現自己版本的 Neu5Gc 演化。至於黑猩猩則保留了 Neu5Gc 的基因,因此這種突變一定是在 600 萬年前左與人類祖先分途演化時發生。

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是次研究則將 Neu5Gc 演化時間的窗口縮窄,團隊指尼人和丹人均有現代人同樣版本的唾液酸變體,亦即是 Neu5Gc 被破壞是在約 40–80 萬年前現代智人進一步分途演化時出現。

然而,唾液酸標記只是故事的一部分。為了區分屬於我們的細胞和可能的入侵者,我們的免疫細胞配有一種稱為唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素 (Siglecs) 檢查唾液酸標記有否被傷害,換言之如果唾液酸標記有任何改變,Siglecs 也要作出調整。

在進一步研究中, Varki 團隊發現人類與其他已滅絕近親有一系列相同的 Singlecs 的基因,但其他人科成員則沒有這些基因版本。

此外,這些 Siglecs 基因版本並非全都在免疫細胞上找到;團隊在其他組織如大腦、胎盤和腸道中發現當中部份基因版本。

這種免疫系統的徹底改變絕非易事。如果此前的「瘧原蟲假說」正確,那生活在易患瘧疾地區的人帶 Neu5Ac 基因版本人比 Neu5Gc 的有巨大優勢。不過,這亦有重大代價。

十年前,來自同一團隊的研究人員認為,這種免疫系統突變將我們與其他祖先區分,甚至可能阻止了他們繁衍。當時團隊認為,突變可能是存在於距今約 200 萬年前的直立人身上出現。

不過,我們到現在仍因這種免疫系統變化受其他影響。 Siglec 的基因表達與哮喘和阿茲海默症 (Alzheimer's disease) 等疾病有關,即是在增加預防某些疾病時, Siglec 基因突變也令人類增加患其他疾病風險。

至於唾液酸的版本不同,則為許多其他病原體提供了新的機會。

各式病毒和細菌因 Neu5Ac 入侵到人類細胞造成重大影響,而對其他人科可能無關痛癢,例如霍亂、天花、流感和冠狀病毒等。

奇怪的是,當小鼠中出現類似人類的 NeuA5c 基因版本移除,令牠們的跑動能力增強,並激活了免疫系統的其他部分;而 200 萬年前人類得到增強的認知能力和體格天賦,可能正與此有關。

來源:
Science Alert, Humans Might Be So Sickly Because We Evolved to Avoid a Single Devastating Disease, 1 August 2020

報告:
Khan, N., de Manuel, M., Peyregne, S. & et al. (2020). Multiple Genomic Events Altering Hominin SIGLEC Biology and Innate Immunity Predated the Common Ancestor of Humans and Archaic Hominins. Genome Biology and Evolution, Volume 12, Issue 7, July 2020, Pages 1040–1050. doi: 10.1093/gbe/evaa125

文/Alan Chiu

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