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日甲型流感病例對新藥 Xofluza 呈抗藥性 香港年初才獲批註冊

2019/11/26 — 17:35

本年 1 月 31 日,日本一個 11 歲男童因發燒到診所求診,其後證實患上甲型 H3N2 流感,醫生當時處方新流感藥 Xofluza 治療該男童病情。男童病情曾有好轉,但在 2 月 5 日他再度發燒,兩日後其 3 歲妹妹也同樣發燒,並在 2 月 8 日確診患甲型 H3N2 流感。

最新刊於《自然微生物學》的研究指,經樣本分析後確定二人感染的 H3N2 病毒株有全新基因突變,並對 Xofluza 呈抗藥性,而該突變病毒株毒性與其他 H3N2 株一樣,能人傳人感染。

該研究由威斯康辛大學麥迪遜分校病原生物科學系教授河岡義裕領導,團隊收集來自該兩位病人治療前後的樣本,並進行完整病毒基因組排序。團隊發現,哥哥感染的是對藥物有極高敏感性的病毒株,而妹妹感染後未接受治療的樣本已顯示有抗藥性。

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河岡教授指,在 13,133 個核苷酸 (nucleotide) 中,兩個樣本只有一個核苷酸有差異。換言之,該 H3N2 病毒株在哥哥治療期間出現一個基因突變,取得抗藥性,並由哥哥身上傳至妹妹。核苷酸是核酸 (nucleic acids) 的基本組成單位,後者主要可分為脫氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA) 。

Xofluza 是新一代抗病毒藥物,該藥物針對流感病毒在人類或動物宿主內部複製遺傳物質的機制,從而殺死病毒。 Xofluza 於 2018 年和 2019 年於美國與日本註冊使用,本年 2 月 22 日該藥亦已在香港完成審批與註冊,現時由醫生處方下可購買。

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事實上,在 2018/19 年度的流感季節, Xofluza 已佔日本流感藥物市場的 40% 。河岡指,該藥將很快在另外 20 個國家或地區獲得批文使用。

在新推出時,有香港學者指 Xofluza 抗藥性低,未來可作為第一線藥物予病人服用,並可與特敏福混合使用,提高嚴重病人治療效率。不過,河岡團隊在研究中指臨床試驗數據已顯示,一些感染甲型 H3N2 或 H1N1 流感的病人使用 Xofluza 後,藥物所針對的病毒聚合酶酸性蛋白(polymerase acidic protein, PA) 的 38 號位會出現突變。另一研究曾指,在 2018 年 12 月前分類的 17,000 個 H3N2 病毒樣本中並無描述過有出現該特定突變。

河岡強調新藥仍然可安全使用,因為經已通過三階段的測試並已被核准為安全,只是在臨床試驗中發現到有抗藥性。

此前在使用 Xofluza 的77 個兒童病人進行的研究顯示,每四人就有一人的病毒樣本有該基因突變。河岡指這些抗 Xofluza 藥性的病毒株較常出現於兒童之間。因此,團隊在 2018/19 年度流感季節展開了解日本患 H3N2 和 H1N1 病人在受 Xofluza 治療前後的病毒特性的研究。

就 H1N1 而言,團隊測試了 74 個主要為兒童的治療前病人呼吸道樣本,以及治療前後的 22 個樣本。團隊顯示在治療前,任何樣本都無基因突變,但約 23% 治療後樣本中有基因突變,該些樣本來自一個成人和四個兒童。至於 H3N2 ,團隊則測試了 141 個治療前病人樣本,當中兩個來自兒童的樣本含突變病毒。另外來自 16 個病人治療前後的樣本中,無一個成人樣本中有突變,但其中四個兒童樣本有突變基因的流感病毒。

通常獲得抗藥性等突變的病毒會犧牲其生存能力和宿主之間的良好傳播能力。為了解這種情況是否適用於 Xofluza 造成的突變,團隊在細胞培養這些突變病毒,並發現知其生長與其他無突變病毒株一樣好。然後,團隊在倉鼠中測試了突變 H1N1 和 H3N2 ,發現一旦出現基因突變,突變會隨著新病毒繼續複製。在雪貂測試中,團隊亦顯示突變病毒可傳至健康雪貂身上,而其流感嚴重程度與感染其他無突變病毒株相似。

河岡指,雖然新發現的基因突變不太可能在全球引起廣泛的抗藥性,但可能會在家庭、醫院和療養院等設施之間造成嚴重問題。另外,雖然兒童似乎較成人更易因 Xofluza 而在體內製造抗藥性流感病毒,但該藥仍可快速減少病人體內的病毒數量,是一種很好的藥物。

來源:
Phys.org, New flu drug drives drug resistance in influenza viruses, 25 November 2019

報告:
Imai, M., Yamashita, M., Sakai-Tagawa, Y. & et al. (2019). Influenza A variants with reduced susceptibility to baloxavir isolated from Japanese patients are fit and transmit through respiratory droplets. Nat Microbiol. doi:10.1038/s41564-019-0609-0

文/Alan Chiu 、審核/Edward Ho

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