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面世 80 年 研究終發現「最後一線」抗生素殺菌機制 結合新藥更有效對付抗藥惡菌

2021/5/6 — 17:16

圖片素材來源:Unsplash/Viktor Forgacs

圖片素材來源:Unsplash/Viktor Forgacs

抗藥性惡菌問題日益嚴重,很多常用的抗生素已無效,需要動用「最後一線」藥物。其中,黏桿菌素(Colistin)自 1940 年代面世,人類一直未完全清楚其殺菌機制。最新刊於 eLife 的研究,則解釋了黏桿菌素到底如何殺死多種多重抗藥性惡菌。

世衛基本藥物清單中有 17 種「最後一線」藥物,但基於副作用與成本等因素,一直較少應用。以黏桿菌素為例,其毒性會令患者產生許多嚴重副作用,限制其用藥劑量水平。領導研究的英國倫敦帝國學院微生物學家 Akshay Sabnis 指,了解這種有近 80 年歷史的藥物機制,可以更有效地殺死細菌,增強人類抵抗超級細菌的「武器庫」。

是次研究中,團隊以多種細菌進行實驗,以研究黏桿菌素在分子水平上的功能。

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黏桿菌素是一種多黏菌素類(polymyxin)多肽抗生素,會與革蘭氏陰性細菌的細胞外膜結合、將之破壞後,再入侵內裡的細胞質膜從而殺死細菌,情況猶如在氣球上不斷鑽洞。

結合實驗性抗生素 殺菌力更強

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在此過程中,黏桿菌素會針對細菌外膜中稱為脂多醣(lipopolysaccharide)的分子,但過去學界不確切了解黏桿菌素如何破壞細胞質膜,因為當中的脂多醣含量比外膜低得多。不過,是次研究透過大腸桿菌實驗證實,脂多醣的破壞也是黏桿菌素能成功破壞細胞質膜的原因。

有参與研究的微生物學家 Andy Edwards 解釋,在實驗室改變細胞質膜中脂多醣的量與化學修飾,團隊能夠證明黏桿菌素確實以相同的方式刺穿了細菌的兩層膜,做法同樣可殺死超級細菌。

團隊亦發現到一種增強黏桿菌素破壞細胞質膜能力的方法。這要歸功於一種稱為 Murepavadin 的實驗性抗生素,該抗生素可增加細菌細胞質膜中脂多醣的水平。如將黏桿菌素與 Murepavadin 結合使用,令細菌中有更多分子靶標,讓黏桿菌素針對將之殺死。

在受綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)感染的小鼠實驗中,單獨用黏桿菌素或 Murepavadin 治療,對小鼠體內細菌載量幾乎沒有即時影響,但將兩藥結合使用後,在細菌菌落形成 3 小時,錄得的菌量只及原來約五百分之一。

Murepavadin 暫時仍未被批准用於人類臨床測試,但發現表明了舊抗生素和新藥聯合起來,足以抗擊超級細菌。團隊指,預計黏桿菌素和 Murepavadin 的組合可改善多黏菌素類抗生素的治療效果,並且可透過較低劑量的藥物,來限制毒性副作用。

來源:
Science Alert, Mystery of Deadly 'Last Resort' Antibiotic Finally Solved After 70 Years, 5 May 2021

報告:
Sabnis, A., Hagart, K.L.H., Klöckner, A. & et al. (2021). Colistin kills bacteria by targeting lipopolysaccharide in the cytoplasmic membrane. eLife 2021;10:e65836. DOI: 10.7554/eLife.65836

文/Alan Chiu

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