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【武漢肺炎】男人更易病死 可能與基因有關

2020/4/22 — 17:28

全球武漢肺炎 (COVID-19) 疫情持續多個月,有越來越多數據可供參考。其中一個是男性病死率遠高於女性患者:意大利男患者病死人數是女性的兩倍以上,中國的男女病死比例則為 1.7:1

當然, COVID-19 病情嚴重程度主要受年齡影響,但這也無法全面解釋兩性病死率差異,尤其女性平均壽命比男性長 6 年,理應有更多老婦受感染並病死,而非現時見到的男性較易病死的趨勢。另一個主宰 COVID-19 病情嚴重程度的是慢性疾病病歷,特別是患心臟病,糖尿病和癌症的比例,男性都高於女性,這可能是造成兩性病死率差異的原因之一。

話說回頭,過去的研究也發現男性較易感染 SARS 與中東呼呼綜合症等多種病毒造成的疾病。

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到底兩性患病毒性疾病病死率關係根本問題在於哪?答案:可能源於基因。

男女生物學上的差異

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男女的性染色體和基因都有不同:女人有兩個 X 染色體 (X chromosome) 副本,男性則只有一個 X 染色體和一個 Y 染色體 (Y chromosome) ,後者因為較短比 X 含較少的基因。

Y 染色體中有個 SRY 基因,可透過啟動含 XY 染色體胚胎中睾丸的發育,睾丸會產生雄性荷爾蒙,指導胚胎成長為雄性。相反,在缺乏 SRY 基因的情況下,胚胎會形成卵巢並製造雌性荷爾蒙。這些荷爾蒙除了造成生理上的不同如肌肉、體型與乳房出現等等,亦對行為產生一定影響。

Y 染色體除 SRY 基因外,已知幾乎不含其他任何基因,但充滿了重複序列、又稱垃圾 DNA 的非編碼 DNA 。當中稱為「毒 Y」的垃圾 DNA 可能在男性衰老期間失去調控能力 [1] ,加速男性衰老使其更易感染 SARS-CoV-2 。

不過,根據澳洲樂卓博大學基因學特聘教授 Jenny Graves 指更大的問題在於 SRY 基因釋出的雄性荷爾蒙,而這些荷爾蒙水平都對許多疾病如心臟病有關,繼而影響壽命。另一方面雄性荷爾蒙睪丸素 (testosterone) 也有機會促使男人比女人做更多如吸煙與飲酒的危險行為,且較不願聽取健康建議和尋求醫療協助;較低水平的雌性荷爾蒙同樣會令男性不似女性有更多的先天心臟病預防能力 [2]

例如中國有一半男性吸煙,相反只有 2% 女性吸煙,或可解釋其極高的 COVID-19 男患者病死比例,不要忘記吸煙也會導致肺癌,而癌症也是其中一個導致 COVID-19 病情惡化的原因。然而,很多國家的男女吸煙率相若,危險行為本身無法解釋 COVID-19 病死率中的性別差異。

X 染色體與免疫系統

X 染色體已知有 1,000 多個基因,當中包括可調控常規新陳代謝、血液凝結和大腦發育等的基因。如果一個 X 染色體的基因發生突變,有另一個 X 染色體副本的女性中仍可維持原有的身體機制,相反只有一個 X 染色體的男性缺少「備份」,萬一 X 染色體有基因突變就會無法逆轉情況,這也是為何男性更有機會患如血友病、痛風等 X 性聯隱性遺傳病,甚至令各個年齡層的男性都較女性容易病死 [3] 。再者,女性不僅擁有 X 染色體基因的兩倍劑量,且還可能受益於每個基因有兩個不同版本而在生理上比男性有一定優勢。

另一個男性較易因 COVID-19 病死的原因是免疫系統差異:在很多動物或人體研究所發現 [4] 雌性的免疫系統相對比男性強 [5] ,有一定好處,但並非完全的好事,因為這樣也使女性更易患上紅斑狼瘡症和多發性硬化症等自身免疫性疾病。

現時已知 X 染色體上有至少 60 個與免疫反應相關的基因,而女性有多一條 X 染色體,且可能有不同版本的 X 染色體基因,都令女性有較高的免疫能力。

其實 COVID-19 以外,很多研究都顯示兩性患病頻率、病情嚴重程度以及其治療效果上都有差異,而這並非僅出現在人類身上,其他哺乳類動物都有同樣情況。

對疾病易感性的性別差異,是否僅為基因與荷爾蒙的副產品呢?抑或生活、行為上兩性都有差異所致?不要忘記動物界中普遍都由雄性與其他同類搏鬥換取雌性歡心才可交配(這種行為與雄性荷爾蒙有關),而女性則多數會有較高照顧後代的能力,因此 COVID-19 反映出的兩性病死率差異,可能是更宏觀、更古老的基因、染色體與荷爾蒙水平演化關係。

參考資料:

  1. Marais, G.A., Gaillard, J., Vieira, C. & et al. (2018). Sex gap in aging and longevity: can sex chromosomes play a role?. Biol Sex Differ 9, 33 (2018). doi: 10.1186/s13293-018-0181-y
  2. Iorga, A., Cunningham, C.M., Moazeni, S. & et al. (2017). The protective role of estrogen and estrogen receptors in cardiovascular disease and the controversial use of estrogen therapy. Biol Sex Differ 8, 33. doi: 10.1186/s13293-017-0152-8
  3. Crimmins, E.M., Shim, H.J., Zhang, Y.S. & Kim, J.K. (2019). Differences between Men and Women in Mortality and the Health Dimensions of the Morbidity Process. Clinical Chemistry, Volume 65, Issue 1, 1 January 2019, Pages 135–145. doi: 10.1373/clinchem.2018.288332
  4. Ghosh, S. & Klein, R.S. (2017). Sex Drives Dimorphic Immune Responses to Viral Infections. J Immunol March 1, 2017, 198 (5) 1782-1790. DOI: 10.4049/jimmunol.1601166
  5. Voskuhl, R. (2011). Sex differences in autoimmune diseases. Biol Sex Differ 2, 1 (2011). doi: 10.1186/2042-6410-2-1

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