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發現真菌經天擇衍生重要甲基 毋須改變基因 或為新演化模式

2020/1/22 — 17:56

演化與天擇 (natural selection) 往往都會在 DNA 層面上發生,基因會隨物種繁衍而突變、刪減或增多。最新刊於《細胞》的研究卻顯示,甲基 (methyl group) 分子可在不改變基因情況下促使新型隱球菌 (Cryptococcus neoformans) 演化,啟動或關閉其某些基因。

這種稱為「表觀遺傳修飾 (epigenetic modifications) 」的基因表觀改變,包括人類在內的許多生物都會出現,但像果蠅和線蟲等的生物則在演化過程中失去了相關基因無法做到 DNA 甲基化 (DNA methylation) 。

由加州大學三藩市分校生物化學及物理學學系教授 Hiten Madhani 領導的研究顯示,新型隱球菌同樣在 5,000 萬至 1.5 億年前的白堊紀期間已失去 DNA 甲基化的關鍵基因。不過,該真菌的基因組現時卻仍有甲基。團隊提出新的理論,指新型隱球菌繼續進行表觀遺傳編輯長達數千萬年,可能是有一種全新演化模式。

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團隊最初只是研究新型隱球菌如何引致人類真菌性腦膜炎,因為該種真菌容易感染免疫系統較弱的人士,是 20% 人類免疫缺乏病毒 (HIV) 或愛滋病患者死亡的原因。團隊花了大量時間了解新型隱球菌的基因,尋找其幫助入侵人類細胞的關鍵,期間卻意外地找到該真菌的基因帶甲基。

在有脊椎動物和植物中,細胞會借助兩種酵素將甲基添加到 DNA 中,第一種是「從頭甲基轉移酵素 (De novo methyltransferase) 」,將甲基黏在未經修飾的基因上。這種酵素使雙螺旋形 DNA 鏈的每一半都帶有相同的甲基模式,從而形成對稱的 DNA 鏈;而在細胞分裂過程中,雙螺旋 DNA 會被拆開,各自構建出新的 DNA 鏈。期間「維持甲基轉移酵素 (maintenance methyltransferase) 」會突然出現,將原始 DNA 鏈上所有甲基複製到新的 DNA 鏈上。

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Madhani 團隊考查現有的新型隱球菌演化樹,發現其在白堊紀的祖先同時具有 DNA 甲基化所需的兩種酵素,但後來在某個時間,該真菌失去製造從頭甲基轉移酵素的基因。沒有這種酵素,新型隱球菌就無法再於 DNA 上添加新的甲基,只能以維持甲基轉移酵素複製當時有的甲基。

從理論上而言,有維持甲基轉移酵素代表可無限期地複製甲基,然而實際上每次細胞分裂時,酵素都會出錯無法完美複製甲基。團隊於培養皿培養新型隱球菌時,真菌會隨機獲得新的甲基,機率與基因突變率相似。不過,細胞失去甲基的速度比獲得新甲基快約 20 倍。

團隊估計,在大約 7,500 代內,新型隱球菌最後一個甲基都將會消失,維持甲基轉移酵素將無法複製甲基;根據新型隱球菌的繁殖速度,這相當於真菌在大約 130 年內失去了所有甲基。然而,現代新型隱球菌仍保留了數千萬年前的維持甲基轉移酵素這些表觀遺傳編輯工具。

Madhani 指,由於新型隱球菌甲基損失率大過獲得率,如無機制保持甲基化基因,該能力會隨著時間而消失。他認為這種機制是自然選擇,換言之,即使新型隱球菌獲得新甲基的速度比失去甲基的速度慢得多,但 DNA 甲基化實際上顯著提高物種的適應性,意味著與甲基化程度較低的個體更有競爭力,令整個物種的甲基化水平在數千萬年內仍保持較高水平。

不過,甲基對新型隱球菌有哪些演化優勢? Madhani 估計,甲基可能保護該真菌的基因組免受潛在的致命傷害。

另外, DNA 其中一類序列轉座子 (transposon) ,又被稱為「跳躍子」會不時在基因組中跳躍,常常將自己插入至非常不便的地方。例如,轉座子可跳至細胞存活所需基因的中心,使該細胞發生出現問題或死亡。幸好的是,甲基可抓住轉座子並將它們鎖定在適當的位置。 Madhani 猜測,新型隱球菌須維持一定水平的 DNA 甲基化,以控制轉座子。

他補充,沒有一個單獨的甲基化位置特別重要,但天擇過程會較傾向選擇控制轉座子的甲基。這種情況可能也在人類的基因組中出現。

在新型隱球菌中,仍有許多關於 DNA 甲基化的謎團。根據 Madhani 2008 年的研究,維持甲基轉移酵素似乎對真菌感染人類也相當重要。沒有完整的酵素,新型隱球菌就無法有效地入侵人類細胞。 Madhani 指,到目前為止仍不知道為甚麼要有該酵素才有效感染人類。未來將需要更多研究了解 DNA 甲基化在新型隱球菌中的作用,類似的演化形成會否出現在其他生物之中。

來源:
Live Science, Scientists uncover new mode of evolution, 22 January 2020

報告:
Catania, S., Dumesic, P.A., Pimentel, H. & et al. (2020). Evolutionary Persistence of DNA Methylation for Millions of Years after Ancient Loss of a De Novo Methyltransferase. Cell published 16 Jan 2020. doi:10.1016/j.cell.2019.12.012

文/Alan Chiu 、審核/Edward Ho

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