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盤尼西林研發逾 80 年首排序基因 助解決抗生素抗藥性問題

2020/9/25 — 16:13

1928 年,蘇格蘭微生物學家 Alexander Fleming 創造了歷史:他在金黃色葡萄球菌的培養皿發現常見的青黴菌(Penicillium)蹤跡,而青黴菌附近卻沒有細菌滋長,他馬上意識到該真菌可能有殺菌作用,最終更提煉出全球首種抗生素盤尼西林(Penicillin) 。

人類最初發現的青黴菌菌株 Penicillium rubens 在幾十年前已被低溫保存,但最新刊於《科學報告》的研究指,其基因組近日才首次完成排序,而當初展開排序工作,亦如青黴素本身的發現一樣,是個意外。

領導研究的牛津大學演化生物學家 Timothy Barraclough 解釋,最初打算將 Fleming 當年使用的真菌菌株,用於一些不同的實驗,但令團隊驚訝的是,雖然原始青黴菌具有重要的歷史意義,竟然無人對其基因組進行排序。

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新排序的基因組,已與後來兩個美國藥廠生產的盤尼西林基因組進行比較,團隊觀察到隨著不同時間、地區,工業規模生產亦輕微改變了青黴菌的基因組成。

青黴菌和其他黴菌可自然產生抗生素分子,作為其自身微生物防禦系統的一部分。由於微生物演化速度快,以抵抗這些防禦機制,這亦是目前出現嚴重的抗生素抗藥性形問題的起源。不過,青黴菌與其他黴菌也相應地作出演化。

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微觀而言,這就如一場無止境的軍備競賽,所以研究黴菌的演化方式,可以為抗生素抗藥性問題提供一些新見解。有參與研究的倫敦帝國學院生物學家 Ayush Pathak 更指,是次研究或有助激發出新的方案,解決抗生素抗藥性。

不同地區 青黴菌部份基因不同

研究團隊首先解凍了 Fleming 的其中一個青黴菌樣本,然後重新培養將之進行基因排序,最後再將所得的基因組與美國的菌株進行比較。Fleming 的青黴菌可能是英國盤尼西林的來源,但美國的盤尼西林則來自發霉哈密瓜的野生分離菌株。

團隊對該菌株進行輻射誘變處理,例如用 X 光和紫外線照射,以及人工選擇可產生具有高青黴素產率的菌株。換言之,兩者之間的差異可能來自三個因素:原本在野生哈密瓜的天然演化差異、輻射誘變處理以及人工選擇造成。

團隊在分析時,集中了解兩種基因,一種是編碼有助產生青黴素的酶,以及調節酶產生的基因。團隊發現, Fleming 與美國青黴菌的調節基因幾乎一樣,但美國版的則有較多這些基因副本,可幫助菌株產生更多青黴素。團隊並不意外,因為該菌株是專門為此目的而培植的,但發現亦為馴化過程提供了重要資訊。

然而,英、美菌株之間有助產生青黴素的酶編碼基因略有不同。團隊相信這是自然演化的結果,可能是不同環境中出現不同威脅黴菌的微生物,差異令其基因做出不同反應;團隊更認為這種自然演變差異,可能是幫助開發抗藥性抗生素的關鍵。

Pathak 指,盤尼西林的工業生產集中在其有效抗菌成份生產量上,而人為提高生產的步驟導致了基因數量的變化,但工業方法可能錯過一些改善盤尼西林設計的方案,事實上,人類是可以在青黴菌自然演化反應中,了解抗生素抗菌性的演化。

來源:
Science Alert, The Historic Fungus That Gave The World Penicillin Had Its Genome Sequenced, 24 September 2020

報告:
Pathak, A., Nowell, R.W., Wilson, C.G. & et al. (2020). Comparative genomics of Alexander Fleming’s original Penicillium isolate (IMI 15378) reveals sequence divergence of penicillin synthesis genes. Sci Rep 10, 15705 (2020). doi: 10.1038/s41598-020-72584-5

文/Alan Chiu

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