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美新技術完全排序 X 染色體基因 助破解人類奧秘

2020/7/15 — 19:58

2003 年,人類創造了歷史,首次成功排序人類基因組。自此,技術的進步使調整、扭轉基因組和添加部件成為可能,亦使人類基因組成為有史以來最準確、最完整的有脊椎動物基因組序列。

雖然如此,人類基因組仍存在一些缺口,例如人類染色體基因則未被完全排序。最新刊於《自然》的研究稱,已成功以納米孔排序技術 (nanopore sequencing) 完全排序人類 X 染色體的基因。

排序缺口藏重要訊息

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過去的排序技術只能讀取一小部分去氧核醣核酸 (DNA) 片段,納米孔排序技術可讀取超長 DNA 鏈,從而提供更完整和順序的基因組件,遺傳學家不須像拼圖一樣拼湊不同 DNA 部分。尤其很多部份往往非常相似,有可能在拼湊期間出錯;縱使 DNA 碎片是只有微小的差距,也可能會在基因表達上造成不同的效果。

領導是次研究的加州大學聖克魯斯分校衛星 DNA 生物學家 Karen Miga 指,學界開始發現參考排序中有缺口的區域,實際上是人口中出現最豐富變異的區域之一,因此以舊的拼湊方式排序,會丟失許多理解人類生物學與疾病的訊息。

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這就是納米孔排序技術的用武之地。技術由設置在電阻膜上的蛋白質納米孔組成。當電流施加到膜上,會穿過納米孔,而當遺傳物質進入納米孔時,電流的變化可將之轉化為基因序列。而且技術亦減少了對聚合酶鏈反應 (polymerase chain reaction, PCR) 的依賴,該反應是通過產生數百萬個副本來擴增目標 DNA 的訊號。

Miga 的團隊也有使用 PCR 來研究從稀有良性子宮腫瘤「水泡狀胎塊 (hydatidiform mole) 」獲得的 DNA ,以及其他排序技術 Illumina 和 PacBio ,以確保最終排序結果盡可能完整。

報告:完成整個人類基因組近在咫尺

即使有這些其他技術得到的基因排序備份,但得出的排序仍有缺失,尤其是在染色體着絲粒 (centromere) 上。着絲粒又稱中節,該結構會連接染色單體 (chromatid) ,作用是使複製的染色體在有絲分裂和減數分裂中可均等地分配到子細胞,但其結構非常複雜且是基因序列高度重覆的區域,有逾 310 萬個 DNA 鹼基對。

故此,使用納米孔排序技術就可以尋找到細微的重覆排序,並可讓團隊能夠減低錯誤拼湊著絲粒基因序列的機會。團隊指,方法使原有的 X 染色體參考基因排序 29 個缺口消除,這亦是完整繪製人類基因組圖譜計劃的重要一步。報告明言:「完成整個人類基因組的工作已近在咫尺,而此研究提供的數據將使我們不斷努力完成剩餘的人類染色體(排序)。」

人類基因組計劃 (Human Genome Project, HGP) 是跨國跨學科的科學探索巨型工程,其宗旨在於測定組成人類染色體中所包含的六十億對組成的核苷酸 (nucleotide) 序列,從而繪製人類基因組圖譜,並且辨識其載有的基因及其序列,達到破譯人類遺傳信息的最終目的,將對生物學,醫學,乃至整個生命科學產生無法估量的深遠影響。

來源:
Science Alert, For The First Time, Scientists Have Completely Sequenced a Human Chromosome, 14 July 2020

報告:
Miga, K.H., Koren, S., Rhie, A. & et al. (2020). Telomere-to-telomere assembly of a complete human X chromosome. Nature (2020). doi: 10.1038/s41586-020-2547-7

文/Alan Chiu

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